辛苦化療之后可以做些什么來鞏固戰(zhàn)果，降低癌癥死灰復(fù)然的機(jī)會？根據(jù)本研究的細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果，答案應(yīng)該會是：請立馬使用靈芝三萜！

理想上，我們都希望化療可以將癌癥病人體內(nèi)的癌細(xì)胞一網(wǎng)打盡；實(shí)際上，在用藥安全的考量下，或多或少都有漏網(wǎng)之魚。在這些逃過一劫的癌細(xì)胞中，有一群雖仍賴著不死（抗凋亡）但已被化療藥傷到完全失去分裂能力（停止增殖），亦即進(jìn)入衰老狀態(tài)（senescence），轉(zhuǎn)變成學(xué)術(shù)上所謂的“衰老細(xì)胞（senescent cells）”。

老而不死的癌細(xì)胞看似無害，卻會分泌多種有害周圍細(xì)胞或促進(jìn)發(fā)炎反應(yīng)的因子，營造有利腫瘤生長的環(huán)境，因此如何除之而后快，被視為化療后降低癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要策略。

本研究使用的靈芝三萜復(fù)合物TC（triterpenoid complex）是從靈芝子實(shí)體乙醇提取物GLE（Ganoderma lucidum EtOH extract）進(jìn)一步分離純化而得，大約只占靈芝子實(shí)體原料的1%。

使用紫外－可見分光光度計(jì)，以齊墩果酸為參考標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行三萜含量測定，會發(fā)現(xiàn)TC的三萜總含量是GLE的兩倍多。

利用HPLC（高效液相色譜儀）進(jìn)行成分分析，結(jié)果顯示TC含有多種不同的靈芝三萜化合物（下圖中每一個(gè)突起的峰都代表一種三萜化合物），其中至少包括靈芝酮二醇（ganodermanondiol）、靈芝酮三醇（ganodermanontriol）、靈芝醇A（ganoderiol A）、靈芝醇B（ganoderiol B）和靈芝醛A（ganoderal A）。

研究者把治療癌癥常用的化療藥阿霉素（Adriamycin，學(xué)名為doxorubicin／多柔比星）以0.125 μg/mL的劑量分別跟兩種不同來源、不同特性的人類肝癌細(xì)胞HepG2（生長較慢，侵襲性和轉(zhuǎn)移能力較低）和SK-Hep-1（生長較快，侵襲性和轉(zhuǎn)移能力較高）一起培養(yǎng)，3天后衰老的癌細(xì)胞會明顯增加，IL-6、IL-1β和IL-1α等促發(fā)炎細(xì)胞因子的分泌量也會大幅上升。

此時(shí)再加入100或150 μg/mL的靈芝三萜復(fù)合物TC，只需兩天的時(shí)間，衰老的癌細(xì)胞數(shù)量即會顯著減少，凋亡的癌細(xì)胞則是明顯增加，IL-6、IL-1β和IL-1α的分泌量也會大幅下降。

實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，比起毒殺50%“沒有衰老”的肝癌細(xì)胞，TC只需一半劑量就能毒殺50%“被阿霉素誘導(dǎo)衰老”的肝癌細(xì)胞，這表示TC對于那些沒被阿霉素殺滅但已被阿霉素搞到衰老的肝癌細(xì)胞，有更好的清除能力；也證明化療之后馬上使用TC乘勝追擊，有助減少癌細(xì)胞殘留而且事半功倍。

有了體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的支持，研究者進(jìn)一步通過肝腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，評估先用阿霉素（每周腹腔注射1次6 mg/kg計(jì)共2次）、再用靈芝三萜復(fù)合物TC（每天腹腔注射100 mg/kg或口服250 mg/kg 持續(xù)3周）的合并治療方式對體內(nèi)腫瘤的抑制效果，同時(shí)也跟只用口服TC、只腹腔注射TC、只用阿霉素治療和未做任何治療者進(jìn)行比較。

實(shí)驗(yàn)進(jìn)行如下：將20 mm³大的人類肝癌（HepG2）實(shí)體腫瘤植入裸鼠（免疫缺陷的小鼠）右腹側(cè)，待腫瘤長至100 mm³其隨機(jī)分為6組提供不同的治療，詳如下表：

結(jié)果顯示，比起單用阿霉素或靈芝三萜復(fù)合物TC，先用阿霉素再用TC的治療順序——不管TC是口服經(jīng)由消化系統(tǒng)吸收，或是腹腔注射通過腹膜微血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)——都能使腫瘤縮得更小，甚至能使阿霉素造成的體重下降回到正常。

為了確認(rèn)事后使用靈芝三萜復(fù)合物TC是否也能順帶化解阿霉素的毒副作用，研究者另以體內(nèi)無病原體的正常小鼠（pathogen-free male BALB/c mice）作為實(shí)驗(yàn)對象，將其分成三組：一組是不予治療的對照組，另一組只注射阿霉素，還有一組先注射阿霉素再注射TC，注射方式、劑量和持續(xù)時(shí)間同上述肝癌裸鼠的實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于阿霉素造成的免疫細(xì)胞和血小板下降，以及肝、腎發(fā)炎指標(biāo)升高，都能在使用TC之后獲得顯著的改善；對于未受阿霉素影響的紅細(xì)胞和血紅蛋白，TC則沒有對其造成影響，這說明TC不只能夠修復(fù)化療損傷，還有高度的安全性。

回頭分析從肝癌裸鼠體內(nèi)取出的腫瘤組織，結(jié)果就跟細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一致：打到體內(nèi)的阿霉素的確會造成衰老的癌細(xì)胞大幅增加，也會造成促發(fā)炎細(xì)胞因子的分泌量顯著上升，但這些與癌癥惡化和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)的指標(biāo)，也都能在口服或腹腔注射TC之后有所緩解。

這說明本研究中富含靈芝三萜的TC之所以能讓腫瘤縮小的作用機(jī)制，的確跟清除化療后殘余的衰老肝癌細(xì)胞，以及降低IL-6、IL-1β、IL-1α等促發(fā)炎細(xì)胞因子的分泌有關(guān)。

〔資料來源〕Ahmed Attia Ahmed Abdelmoaty, et al. Senolytic effect of triterpenoid complex from Ganoderma lucidum on adriamycin-induced senescent human hepatocellular carcinoma cells model in vitro and in vivo. Front Pharmacol. 2024 Sep 19:15:1422363. doi: 10.3389/fphar.2024.1422363. eCollection 2024.